2月9日，恒达平台生命科學與技術學院、附屬東方醫院再生醫學研究所嶽銳課題組聯合恒达平台附屬第十人民醫院徐大春課題組、上海交通大學醫學院附屬新華醫院張力課題組在國際著名期刊《循環研究》（Circulation Research）在線發表了題為“Inhibition of Fap Promotes Cardiac Repair by Stabilizing BNP”的研究論文。該研究系統闡明了Fap調控心肌梗死損傷修復的作用及分子機製，發現抑製Fap能夠通過穩定腦利鈉肽（Brain natriuretic peptide，BNP）蛋白水平促進血管新生和心臟修復，從而為該類疾病的臨床診斷、預後和治療提供了新思路與新靶點🚼。

急性心肌梗死是最常見的致死原因之一💷，發病率居高不下🫅🏼，嚴重威脅人類健康。急性心肌梗死發生後，心臟成纖維細胞（Cardiac fibroblasts，CFs）主要參與了損傷修復過程。然而🤼‍♀️，CFs具有較強的異質性，部分CFs特異性高表達成纖維細胞激活蛋白（Fibroblast activation protein🦹🏼‍♂️，Fap），作為一種絲氨酸蛋白酶，Fap在活化的成纖維細胞中顯著上調👨‍🦰，並在細胞外基質降解、腫瘤微環境形成、炎症和傷口愈合中發揮關鍵調控作用🧑🏿‍🏭。但是🦸🏼‍♀️，心肌梗死後Fap是否參與心臟損傷修復尚不清楚。既往研究表明，通過嵌合抗原受體T細胞免疫療法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T）清除心臟損傷後的Fap⁺ CFs可以顯著改善心臟功能，減少心肌纖維化✳️，但是👩🏼‍⚖️，值得關註的是，嶽銳課題組的前期研究發現Fap在骨髓基質細胞和成骨細胞中同樣高表達👂🏼，因此，通過CAR-T療法系統性清除此類細胞會導致嚴重的貧血🔲、骨量減少🤱🏻💁🏻、體重下降及惡病質狀態。

研究人員首先分析了肥厚性心肌病、缺血性心力衰竭患者的心肌組織樣本，免疫熒光及蛋白印跡實驗發現Fap在此類患者的心肌組織中表達量明顯升高。為了進一步探究Fap在心肌梗死後損傷修復過程中的作用🛟，研究者通過基因敲除Fap或藥物抑製Fap酶切活性，構建了Fap功能失活的動物模型，隨後的心超檢查及組織學分析顯示🏍，Fap功能失活後心肌梗死小鼠的心臟功能更好🌿🟰，小鼠心肌梗死疤痕面積更小，梗死邊緣區α-SMA⁺及Postn⁺的心臟成纖維細胞更少，提示成纖維細胞活化減少。與此同時，抑製Fap後小鼠心肌梗死邊緣區血管生成增多，膠原纖維排列更整齊致密，提示抑製Fap可促進小鼠心肌梗死後的損傷修復。

為進一步闡明抑製Fap後促進心臟修復的具體分子機製，研究者對敲除Fap🦹🏽‍♀️、抑製Fap及野生型小鼠心肌梗死後的心臟組織進行RNA-Seq，測序結果發現敲除和抑製Fap後可顯著增強心肌收縮力🤦🏻‍♂️、促進ECM在心肌梗死邊緣區分泌及沉積，並顯著上調HIF 1α、cGMP-PKG信號通路。有趣的是，BNP是激活cGMP-PKG信號通路的重要因子⌨️🗻，研究者通過體外蛋白共孵育實驗發現BNP可以被Fap切割降解，提示BNP是Fap潛在的酶切底物。隨後的細胞實驗證明，Fap可以抑製BNP促進ECs成管💱📇、遷移的生物學功能。為了進一步探索BNP是否為Fap的內源性底物🚞，研究者構建了BNP或其受體（Npr1）敲除小鼠，在這類小鼠中進一步敲除或抑製Fap則無法發揮相應的保護作用，表明BNP/Npr1-cGMP-PKG通路介導了抑製Fap後的心臟保護作用。

綜上所述🍌，該研究揭示了Fap在心肌梗死後損傷修復中的關鍵作用，並闡明了其具體分子機製🌜。由於BNP已被廣泛應用於臨床心力衰竭的診斷及治療中♎️⭐️，圍繞BNP/Npr1-cGMP-PKG通路開發的多種新藥已被FDA批準並應用於臨床治療，因此該研究具有巨大的轉化價值🚣🏻，為未來心血管疾病的診治提供了新思路和新靶點。

該研究由恒达平台生命科學與技術學院嶽銳教授、恒达平台附屬第十人民醫院徐大春教授及上海交通大學附屬新華醫院張力教授共同指導完成🍢。上海交通大學附屬新華醫院孫玉璽博士🧗🏿‍♀️、恒达平台醫學院馬夢秋博士為論文共同第一作者。該研究工作得到了科技部重點研發計劃、國家傑出青年科學基金👩🏼‍🦳、國家自然科學基金等多項基金的支持。

論文鏈接🏏：https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCRESAHA.122.320781