體細胞核移植（somatic cell nuclear transfer，SCNT）技術，又稱“克隆技術”，通過將終末分化的體細胞核註入去核的卵母細胞獲得重構胚胎，從而實現細胞全能性獲得重塑。然而，核移植胚胎發育潛能的低下仍然是該項技術廣泛應用的主要阻礙。在細胞從終末分化到全能性狀態的轉變過程中，必然經歷復雜且劇烈的表觀遺傳修飾重編程。因此，深入解析核移植胚胎發育過程中表觀修飾的重編程機製及多種修飾之間的相互調控網絡，能夠為修復核移植胚胎中的表觀修飾異常並提高核移植效率提供重要的理論依據。

近日，恒达平台生命科學與技術學院高紹榮/李翀/劉曉雨團隊在《蛋白質與細胞》（Protein & Cell）雜誌上發表題為“Setd2 overexpression rescues bivalent gene expression during SCNT-mediated ZGA”的研究論文。該研究首次描繪了小鼠體細胞核移植胚胎發育過程中組蛋白H3K4me3和H3K27me3修飾的動態變化圖譜，揭示了二價修飾（即同時被H3K4me3和H3K27me3修飾所標記）的異常及二價基因的表達失調。研究進一步解析了Setd2作為組蛋白H3K36me3修飾的甲基轉移酶，如何在核移植胚胎發育過程中對多種組蛋白修飾進行復雜調控，為進一步提高體細胞核移植效率拓展了全新視野。

該研究首次繪製了小鼠核移植胚胎發育過程中組蛋白H3K4me3和H3K27me3修飾的動態變化圖譜，揭示了這兩種修飾在全基因組水平及啟動子區的修飾異常。研究發現，與自然受精胚胎相比，核移植胚胎在合子基因激活期（zygotic genome activation，ZGA，發生在小鼠植入前胚胎2-細胞期），組蛋白H3K4me3和H3K27me3修飾在啟動子區均出現了異常的過度富集。通過在核移植胚胎中加入組蛋白H3K4me3修飾的小分子抑製劑WDR5-0103，顯著提高了核移植胚胎的囊胚率和植入率，同時成功修復了因H3K4me3過度建立而引起的基因表達異常。

進一步的研究發現，在核移植胚胎發育的ZGA時期，二價修飾也存在過度建立的現象，這一現象主要由H3K27me3修飾的異常建立所引起，且二價基因表達水平顯著低於同時期自然受精胚胎。通過互斥性分析，研究人員發現，二價修飾的過度建立可能與組蛋白H3K36me3修飾的建立不足相關。為此，研究人員通過過表達H3K36me3的甲基轉移酶Setd2，顯著提高了核移植胚胎的囊胚率，修復了多種組蛋白修飾的異常，並成功挽回了二價基因的表達異常。

綜上所述，該研究揭示了小鼠核移植胚胎早期發育過程中多種組蛋白修飾的動態變化及其層級調控網絡，為理解核移植效率低下的分子機製提供了新的思路。

恒达平台生命科學與技術學院張曉蕾博士（現恒达平台附屬口腔醫院）和徐睿敏博士為論文共同第一作者。恒达平台生命科學與技術學院高紹榮院士、劉曉雨教授，恒达平台附屬婦產科醫院李翀副研究員為論文共同通訊作者。該研究獲得科技部、基金委及上海市科委、上海市教委等項目的資助。

論文鏈接：https://academic.oup.com/proteincell/advance-article/doi/10.1093/procel/pwaf010/8011356